在《美国呼吸与危重症医学杂志》创刊100周年纪念之际，该杂志回顾了慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease ，COPD，简称慢阻肺）呼吸生理研究的100年历史。“The past is a foreign country: they do things differently there.” 这句格言出自英国作家L. P. Hartley的小说——The Go-Between（中文译作《送信人》或《幽密信使》），用这句格言来形容呼吸生理和慢性阻塞性肺疾病的研究恰如其分。

 50年前，在缺乏统计学专家和伦理委员会审查的情况下，常常仅由一两位作者对2～20例患者进行研究并发表文章。在杂志更名为American Review of Respiratory Disease（ARRD）后发行的第一卷中，Charles Fletcher概述了英国支气管炎和美国肺气肿之间的差异，将两者归因于术语的不同。此后，ARRD刊登了Brantigan和其同事描述的肺减容手术的新方法，导致了其后几年的慢阻肺患者肺容量的下降。在这个时期，生理学的工具主要是对呼吸压力、流量和气体洗脱的测量，这些方法应用于大部分的呼吸系统疾病。1959年，Hyatt阐明了慢阻肺和哮喘的流速-容量环的生理基础，这是一项里程碑式的发现。相比之下，对慢阻肺的通气-灌注研究较少，仅Bentivoglio和他的同事通过采用放射性氙说明慢阻肺通气功能的异质性。直至30多年前，随着计算机X线断层扫描的应用，才确定既往研究结果与慢阻肺的结构有关。20世纪60年代，影像学方面研究确认了气体转移因子可预测肺气肿的发生。

从20世纪60年代中期开始，FEV1被证明是一种通用的、可重复的评估肺力学异常的方法，之后它的重要性才逐渐引起重视。1979年，ARRD发布了Snowbird Workshop，第一次举办了制定肺功能检测的使用和说明标准的共识会议。之后历经25年的时间，FEV1的重复性研究表明，它是可独立于慢阻肺基线严重程度之外的一种检测方法。该方法促使研究者对FEV1进行长期研究，并确定了肺功能恶化与慢阻肺的发展有关。1983年，由Peto和他的同事事后分析表明，FEV1和非黏液高分泌与慢阻肺患者死亡率有关。

从20世纪70年代起，慢阻肺研究取得很多重要成果。研究发现，间歇性正压通气试验并没有影响慢阻肺患者的死亡率，但临床试验的病理研究证实，在较重临床病例中的小气道疾病和肺气肿之间关系密切。FEV1作为慢阻肺最重要的预后指标，其关键性获得认可。Eclipse研究表明，步行距离、体质量指数、呼吸困难以及CC-16生物标志化合物可进一步提高慢阻肺预后判断的准确度。虽然夜间氧疗试验并未使无低氧血症的慢阻肺患者在治疗中获益，这在最近的Large Oxygen Trial中也得到进一步证实，但夜间氧疗试验仍提供了一个较积极的结果。慢阻肺患者对急性低氧的通气反应减弱，这个观点为“不能呼吸和不愿呼吸”的争论提供更多的依据。Parot及其同事的研究表明，许多慢阻肺患者呼吸中枢驱动较高，导致慢阻肺患者高碳酸血症的主要因素是呼吸模式的改变，即生理性死腔的增加。近期认为，这种病理改变是轻中度慢阻肺的早期关键变化。虽然在长达5年的肺健康研究（Lung Health Study，LHS）中没有观察到戒烟的获益，但将随访时间延长至11年时，发现对吸烟积极干预可减缓FEV1下降率，该发现意义深远。大多数慢阻肺患者死于心血管疾病和癌症，这在随后的试验中已得到证实。近期对SUMMIT研究的二次分析也即将发表。很多来自LHS研究的文章揭示了慢阻肺的遗传相关性、肺功能测量的重复性和FEV1/FVC比值作为预后标志的价值。

至20世纪80年代中期，ARRD中生理学研究已经拓展到呼吸肌和四肢肌肉，研究表明慢阻肺患者的疲劳是由肺过度通气和活动量下降引起，此外，有关呼吸感受器的系统性研究表明呼吸强度与呼吸神经中枢驱动相关，这一观点被后来采用现代先进技术的研究所证实。在对慢阻肺的研究中，呼吸肌疲劳逐渐成为热点，而对早期小气道病变的探索热情则逐渐消退。随之，美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）更改其优先资助的研究项目，这个标志性的事件意味着一个时代的结束。这一阶段，科学家们在生理学基础研究方面取得了很大进步。1987年，Kerby和他的同事展示了一种经鼻自主间歇正压通气的新方法，这一成果最终彻底改变了对急性高碳酸血症患者呼吸衰竭及其他方面的管理。1982年，Pepe和Marini描述了他们称之为内源性呼气末正压的测量方法，这一概念迅速传播并影响了ICU及其他应用生理学领域。1963年Ting和Williams发表了《慢性阻塞性肺疾病的呼吸力学》，发现慢阻肺患者常出现过度通气。但随着对疾病认识的逐渐加深，研究人员得出了一项至关重要的研究结果：与健康受试者相比，慢阻肺患者运动时肺容积增加，这与日益恶化的呼吸力学和患者呼吸困难的程度密切相关。当呼吸疾病影响到补吸气量时（最近命名为O’Donnell阈值），患者的呼吸困难更加严重且可能会导致无法活动。康复、氧疗和支气管扩张剂治疗后的吸气量减少会引起呼吸驱动的改变，这种继发改变能够增加慢阻肺患者的运动能力。

20世纪90年代，ARRD杂志再次更名，同时研究者们对慢阻肺及其评估的研究更为广泛和深入。圣乔治呼吸问卷逐渐发展为一种针对哮喘和慢阻肺的特定疾病健康状况评估方法，并且已被广泛地应用于许多临床干预试验。人们很快认识到慢阻肺的急性加重与健康状况的恶化有关，并逐步开展了一系列关于病情进展、治疗价值以及这些事件的聚类研究。在INSPIRE研究中，首先提出将急性加重作为治疗研究的一个结局指标，但不同治疗方式采用的不同处理方法会影响结局，这一观点在最近的SUMMIT研究中已得到证实。因此，慢阻肺全球倡议将急性加重的频率纳入慢阻肺的评估模式。

从Moran Campbell有关呼吸衰竭的安伯森演讲到对呼吸控制、呼吸肌功能、小气道疾病的通气/灌注的关系的综述，再到最近关于慢阻肺标准治疗的声明，其中最著名的当属定期更新的全球慢性阻塞性肺疾病报告（GOLD），这些综述激发了我们对呼吸生理概念、慢阻肺及其管理的思考。

虽然目前慢阻肺研究涌现了很多新技术，拓展很多新领域，但我们今天探索的许多概念都源于20世纪60、70年代，因此，我们应该熟知这些历史。

作者介绍

陈亚红

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

职称： 主任医师  

擅长：慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部感染性疾病、间质性肺病、呼吸康复、呼吸生理等。