摘要

肺保护性通气策略是目前急性呼吸窘迫综合征患者的标准治疗措施之一，旨在提供足够的通气需求，同时最大限度降低呼吸机相关性肺损伤。随着对呼吸机相关肺损伤的深入认识，目前更多关注驱动压、应变、跨肺压、机械能等指标变化。超保护性肺通气能达到更低的潮气量和气道压力，达到更好的肺保护。由于超保护性肺通气的应用往往受到呼吸性酸中毒的限制，因此以体外膜肺氧合和体外二氧化碳清除技术为代表的体外生命支持是保证超保护性肺通气实施的关键。文章简要阐述体外生命支持下超保护性肺通气的可行性和有效性，总结其实施要点及目前存在问题，旨在提高对超保护性肺通气的认识，并提出未来的研究领域。

关键词：体外生命支持；体外膜肺氧合；体外二氧化碳清除；超保护性肺通气；呼吸机相关性肺损伤

严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）目前依然是临床常见治疗难题之一，病死率在32%~47%[1]。压力和容量限制通气（平台压<30 cmH2O和潮气量6 mL/kg预测体重）被称为“保护性肺通气策略”（protective lung ventilation strategy），是ARDS标准治疗措施之一，可以明显减低呼吸机相关性肺损伤（ventilatorinduced lung injury，VILI），减少系统炎症反应，保护肺外器官，从而降低病死率[2]。但也有许多研究指出，即使遵循保护性肺通气策略，一些严重ARDS患者仍可能发生VILI，肺部仍存在局灶性通气损伤以及过度通气[3]。因此，更低的潮气量通气，即“超”保护性肺通气（ultra-lung-protective ventilation，ULPV），或许能达到更好的肺保护效应，但弊端是ULPV极低的潮气量通气会导致高频率通气和呼吸性酸中毒或高碳酸血症[4]。

近年来，随着体外生命支持技术（extracorporeal life support，ECLS），主要包括体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）的普及应用，一些高质量研究已经证实了ECLS在ARDS治疗中的价值[5-6]。在ECMO和ECCO2R的应用下，可以部分或全部解决ULPV带来的二氧化碳潴留以及衍生的一系列相关问题，但仍有许多问题值得探讨，例如：启动ULPV的时机、如何更好地优化呼吸机设置、ULPV过程中存在弊端的早期识别与处理等。基于此现状，本文对体外生命支持下超保护性肺通气策略的定义、临床实施、优势、弊端及综合管理进行概述，以期提高对这一治疗方式的认识和管理理念。

1、超保护性肺通气的策略及应用

传统保护性肺通气策略通过限制潮气量（VT）和平台压（Pplat），以及调整呼气末正压（PEEP），实现低通气和肺开放，从而降低VILI。但对于部分严重ARDS患者，保护性肺通气策略依然存在局限性。随着对VILI认识的逐渐深入，跨肺压（Ptp）、驱动压（DP）、应力与应变（stres and strain）逐渐成为指导预防VILI的主要变量[7]。为防止出现VILI，VT需要在传统6 mL/kg基础上进一步下降，即实施ULPV。目前国内外对ULPV没有统一规范的概念，主要包括超小潮气量（一般2~4 mL/kg）、更低的平台压（≤20~25 cmH2O）、合适的PEEP维持肺复张等[8]。在临床治疗中，随时应用Pplat、Ptp、DP、应变等指标监测VILI的发生，当传统保护性肺通气无效时，可尽快启动ULPV，达到更好的肺保护[9]。

在没有ECLS支持下，虽然应用机械通气实施ULPV可以降低ARDS患者的VT、Pplat，减少VILI，但极低的VT会导致呼吸性酸中毒或高碳酸血症，其代价往往是设置更高的呼吸频率去增加通气量，以及使用更多的镇静肌松剂控制患者的自主呼吸。过快的呼吸频率可能导致部分危重患者增加内源性PEEP[10]。此外，难以纠正的高碳酸血症往往带来许多潜在的不良反应[11]，包括颅内压增高、肺动脉高压、心肌收缩力降低、肾血流减少等。近期的VT4COVID研究[12]（一项多中心开放性随机对照研究）显示，针对COVID-19所致ARDS患者[氧合指数（PaO2/FiO2）<150 mmHg]实施ULPV（目标VT 4 mL/kg预测体重），同时设置常规保护性肺通气组（目标VT 6 mL/kg预测体重），前者的Pplat、DP明显降低，但呼吸频率则明显增高，机械能（MP）并未降至理想水平。同时实施ULPV组有更高的呼吸性酸中毒比例（33%比13%）、更多的不良事件（61%比51%），最终病死率更高（44%比39%，P=0.52）。尽管也有部分研究显示，在单独机械通气条件下实施ULPV似乎是安全可行的，但不代表大部分医疗单位的真实状况[13]。

在考量VILI时，单个静态参数可能会被高估在VILI中的权重，改善其中一个参数最终能否改善VILI或影响结局尚不十分明确，而有些因素（例如呼吸频率）往往容易被忽视，无法准确地整体反映VILI。机械通气的本质是一个动态过程，机械能（MP）是呼吸频率、VT、DP、PEEP、肺顺应性及阻力等呼吸力学指标的综合体现[14]，从宏观上比单一指标能更好地反映呼吸机对呼吸系统所做的机械功，且能区分机械通气时不同因素对MP的贡献。因此，在机械通气条件下单独实施ULPV，尽管DP、应变等因素明显降低，但由于过高的呼吸频率，使得整体的MP并未下降，ULPV的核心目标并未实现，因而无法改变治疗结局。ECMO或ECCO2R可通过体外膜氧合器直接快速有效地进行气体交换，改善低氧血症，清除二氧化碳。因此实际临床中通常在ECMO或ECCO2R的辅助下，保证ULPV的安全实施，使肺脏得到真正的休息（低通气、低压力、低频率、低吸氧浓度），降低MP，从而实现肺“超保护”的目的。

2、ECCO2R支持下ULPV的实施

ECCO2R在国外应用较为成熟，常见方式包括：无泵型的AV-ECCO2R、静脉双腔插管下VV-ECCO2R、持续肾脏替代治疗（CRRT）设备驱动膜氧合器，对患者创伤较小，血流量达到500 mL/min以上即可达到有效的CO2清除效果[15]。2013年Bein等[16]应用超小潮气量（3 mL/kg）联合ECCO2R治疗ARDS，同时对比6 mL/kg机械通气组，虽然两组之间的病死率，ICU住院天数，28 d及60 d非机械通气时间无显著差异，但严重低氧组（PaO2/FiO2≤150 mmHg）应用ECCO2R治疗后机械通气时间明显缩短，可以保持pH及PaCO2稳定，炎性因子IL-6浓度亦明显改善，同时减少了镇痛镇静药物的应用。SUPERNOVE研究[17]（一项前瞻国际多中心2期研究）也证实，ECCO2R支持下对中度ARDS患者实施ULPV（潮气量4 mL/kg、平台压≤25 cmH2O）是可行的，8 h和24 h达到ULPV设置的患者比例为78%和82%，ECCO2R维持3~8 d，明显降低了平台压和驱动压，改善了呼吸性酸中毒。主要并发症包括：膜肺血栓（14%）、出血（14%）、血小板降低（13%）及溶血（12%），但整体可控。最终62%的患者存活出院。结论认为，ECCO2R支持下ULPV是安全可行的。根据现有的诸多临床研究，证明ECCO2R可以保证ULPV策略的实施，降低VILI，成为ARDS患者有效的辅助治疗手段[18]。

由于ECCO2R血流量有限，对改善氧合几乎无效，因此临床中多应用于中度ARDS患者，以保证ULPV实施、减轻二氧化碳潴留为主要治疗目标。ECCO2R过程中，部分患者可能会出现低氧血症加重，其原因可能包括：（1）呼吸衰竭的临床病程进行性加重。（2）低潮气量可能导致肺不张恶化、分流增加；（3）过度的CO2清除、镇静剂的使用，抑制了患者的自主呼吸驱动，使得气道痰液清除能力下降[19]。因此，当患者出现氧合恶化，或者是面对严重ARDS患者，临床中需要将ECCO2R更换为ECMO，这也是目前ECCO2R治疗中很难克服的缺陷。此外，尽管ECCO2R的置管创伤相对小，但运行过程中依然无法完全避免并发症[20]。同时，由于ECCO2R相关的设备及耗材并未引进国内，国内医疗单位更多的是应用双腔静脉导管连接ECMO设备，或者CRRT设备连接成人膜氧合器进行体外二氧化碳清除，实施困难，且经济效价比太低，患者难以从中获益，因此也限制了其在国内的应用。

3、ECMO支持下UPLV的实施

对于常规治疗方法无效的严重ARDS，ECMO通常是最后的挽救措施，几项RCT研究也证实了ECMO治疗严重ARDS的价值，其适应证可参考EOLIA研究[5]标准：（1）PaO2/FiO2<50 mmHg超过3 h；（2）PaO2/FiO2<80 mmHg超过6 h；（3）动脉血pH<7.25并伴有PaCO2>60 mmHg超过6 h。满足以上条件之一即可开始静脉-静脉体外膜肺氧合（VVECMO）[5-6]。基于国内目前现状，ECMO几乎是绝大部分医疗单位唯一可行的体外呼吸支持方式。相比较于ECCO2R，ECMO在呼吸支持方面有着更显著的优势：提供更大的泵血流量，明显改善低氧血症以及CO2潴留，使得设置极低的呼吸机参数变得更简单可行，明显降低VILI；长程ECMO的应用越来越普及，为受损肺脏的自我修复赢得更长的时间；避免长时间吸入高浓度氧气导致的氧中毒；更有效地进行容量管理、电解质及酸碱平衡的调节。

在ECMO支持下如何设置具体的呼吸机参数去实施ULPV，目前并无明确的统一规定。但基于临床治疗需要，在ECMO辅助下实施ULPV是普遍现象。LIFEGARDS研究显示：350例患者（国际多中心、涵盖10个国家、23个大型ECMO中心）纳入这一前瞻性队列研究，在ECMO建立后，普遍实施“超保护性肺通气”，相比较于ECMO前，明显降低了VT（6.4 mL/kg比3.7 mL/kg）、Pplat（32 cmH2O比24 cmH2O）、DP（20 cmH2O比14 cmH2O）、呼吸频率（26次/min比14次/min）以及MP（26.1 J/min比6.6 J/min），45%的患者可以达到DP<15 cmH2O和VT≤4 mL/kg。最终259例（74%）患者脱离ECMO，232例（66%）患者从ICU出院，215例患者（61%）6个月仍存活[21]。Abrams等[22]回顾了一系列高质量的ECMO研究，发现在应用ECMO后，均明显降低了VT、Pplat、DP以及呼吸频率。因此在ECMO支持下实施ULPV是安全且可行的。目前国外推荐的ECMO支持下ULPV目标包括：VT≤4 mL/kg，Pplat≤24 cmH2O甚至更低，DP≤14 cmH2O，呼吸频率≤10次/min（可能需要镇静），PEEP≥10 cmH2O，呼吸机吸氧分数0.3~0.5，但具体实施中需根据患者实际情况酌情调整[22-23]。

值得注意的是，尽管ULPV本身明显降低了VILI，但似乎与患者预后并无直接关联。LIFEGARDS研究显示，在建立ECMO的前2天严格实施ULPV并未改善患者预后，而表现出较高肺顺应性和较低DP的这部分患者与结局（6个月病死率）更相关，同时患者年龄、免疫抑制状态等因素也明显影响预后。此外，更激进的超保护性肺通气似乎并无益处。Guervilly等[24]发现，在应用ECMO后48 h内，实验组实施更为严格的UPLV：持续应用肌松剂，VT 1~2 mL/kg，PEEP在胸腔内压之上0~6 cmH2O，呼吸频率5~10次/min，同时联合至少16 h以上的俯卧位。另外设置对照组（参照一般的ULPV设置），结果发现：实验组虽然VT、Pplat、DP、MP等指标更低，但两组间的炎性标记物并无明显差异，实验组60 d病死率反而更高。因此对于ECMO联合实施ULPV策略，必须要意识到ECMO本身风险、治疗过程中带来的危害可能抵消了UPLV的益处[20]，使得最终预后不确定。如何权衡其利弊，是十分考验临床医生的难题，也是在未来研究中更需要关注的内容。

4、ECMO支持下ULPV需关注的问题

4.1　注意ECMO并发症的管理

诚然，ECMO支持下可以保证ULPV的实施，降低VILI，使患者更多获益，但ECMO本身带来的风险仍不容忽视，尤其对于基础情况差、病情复杂、需要长时间ECMO支持的患者，必然会伴随出血或血栓、院内感染等风险的增加，其产生的并发症危害可能更大。从某种意义上说，降低ECMO过程中并发症的发生就等于降低了病死率。ECMO的成功开展依赖于团队合作和所在单位的综合救治能力，建议在临床经验丰富的ECMO中心实施，以提高救治成功率[25]。

4.2　重视对呼吸力学的监测

对呼吸力学的有效监测，是识别VILI的发生、指导机械通气参数设置的重要基石。积极开展床旁监测技术[（如食管压力监测、电阻抗扫描技术（EIT）、床旁超声等）]，更好地应用DP、应力及应变、MP等参数来指导临床治疗。例如，利用Ptp、DP等指导潮气量的设置，应用EIT技术或胸腔内压监测肺复张[26-27]、滴定PEEP，应用床旁超声监测右心功能的变化以及膈肌功能等[28]。这些监测技术的开展和应用，能帮助我们识别VILI的发展过程，尽早采取更合理的治疗策略，更好地认识ULPV的治疗价值以及存在的潜在问题。

4.3　注意ECMO支持下ULPV的呼吸管理

ECMO联合ULPV并不是严重ARDS患者治疗的全部，患者的最终预后与多方面因素密切相关。在治疗过程中应注意患者呼吸功能的综合管理。包括：（1）超低通气可能加重肺不张，导致肺顺应性更降低，肺动脉压力升高，甚至右心功能衰竭，应注意早期识别；（2）过高或过低的PEEP都不利于ARDS患者，基于呼吸力学监测、应用食管压测量或EIT技术精准的设置PEEP尤为关键；（3）ECMO联合俯卧位通气被证明可以改善患者氧合[29]，但何时启动、俯卧位期间如何更优化设置呼吸机参数到达肺超保护的目的、血流动力学如何监测管理、如何降低俯卧位风险，临床仍然缺乏明确答案；（4）如何合理滴定机械通气的支持力度和镇静肌松以达到膈肌最佳负荷，避免完全控制通气或强烈自主呼吸带来的危害，目前尚不清楚，仍有待进一步研究。

4.4　识别潜在获益人群

ARDS病因多样，呈明显的异质性，其肺内病变不尽相同，临床中不应无差别地对所有患者实施ULPV。尽管在ECMO支持下实施ULPV完全可行，但仍有部分患者对ULPV的治疗反应差，对有些患者过分的实施ULPV反而会增加低通气带来的危害。筛选对ULPV治疗有潜在获益的患者人群，可能会改善预后。有研究提示，在实施ECCO2R情况下，降低潮气量使得患者驱动压下降的程度与预后明显相关。死腔通气比例越高，肺顺应性越差，DP下降的程度越大，这部分患者可能更从中获益。未来需要更多类似的临床研究，去筛选真正需要实施ULPV的患者，避免ULPV的盲目应用[30]。

综上所述，在ECMO或ECCO2R支持下实施ULPV，不仅能解决严重ARDS的氧合和二氧化碳潴留等问题，而且能更好地实现肺保护，减少VILI，为受损肺组织提供自我修复的机会，从而改善预后。但在ULPV临床实践中，如何更好地应用这一治疗手段，如何综合权衡其治疗价值和并发症，ULPV实施过程中如何综合管理患者，仍存在许多不确定因素。未来需要更多高质量的ECMO/ECCO2R联合ULPV的基础研究和临床RCT研究，对这一治疗策略的利弊以及相关辅助策略进行综合的评价，以达到更好的治疗效果。

参考文献（略）

作者：李敏，詹庆元；作者单位：中日友好医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2024年第44卷第3期专题笔谈栏目

基金项目：重大呼吸系统疾病关键诊疗技术的临床研究和成果转化（2022-NHLHCRF-LX-01）

DOI：10.19538/j.nk2024030101

引用本文：李敏，詹庆元. 体外生命支持下超保护性肺通气的实施[J]. 中国实用内科杂志, 2024, 44(3): 177-181.

本文转载自订阅号：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

原链接戳：专题笔谈·体外膜肺氧合 | 体外生命支持下超保护性肺通气的实施

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本文完

责编：Jerry