引言

这名65岁的女性患者有肺部疾病家族史，但在外院就诊时这一点被忽视。十三年中，患者多次因慢性阻塞性肺疾病和肺大泡入院，其发作时的表现、症状和检查漏洞哪些值得反思？按常规讲，面对发生「气胸」的患者，医院要做的就是行胸腔闭式引流，但行胸腔闭式引流就算「大功告成」了吗？我们分享这个病例的目的不是说患者的慢阻肺病或气胸有多严重，应该予以如何的治疗，而是看待事物不能只看表面征象。这位中老年女性患者的「病根」不在气胸、慢阻肺病、肺大泡，而是另一种极易与慢阻肺病、肺大泡等相混淆的疾病，但如何能够想得到？如何能找到合适的切入点去挖根寻源？这才是我们应该探究的重点之一。

患者可疑的家族史，反复发作的自发性气胸，胸部CT提示的双肺肺大泡，都可以成为最终确诊的可能性。尽管这种疾病目前发病机制尚不清楚，治疗方面也暂无特异性治疗方式，看似气胸的治疗与普通气胸患者无异，但拖延却可让一个患者的生命逐渐走向衰弱。面对这样的患者，必要时我们可以评估让其进行肺移植的可行性。值得提示大家的是，目前，全外显子测序技术有助于这方面的明确诊断。

患者去年8月入院，主诉「呼吸困难13年加重1月」……治疗两年效果始终不佳，欲寻找病源究竟从何入手？

去年8月，这名家住四川成都的65岁女性患者入住我院呼吸与危重症医学科。主要症状是「呼吸困难13年伴加重1月，最后一天起病急」。问其病史后了解到，入院前13年，她一直存在不明原因的突发呼吸困难、胸闷，也曾到我院治疗，被诊断为「左侧气胸、肺大泡」，予胸腔闭式引流后好转出院。

这名患者的奇怪之处是，出院后并未像预料中那样逐渐得到康复，而是病情逐渐表现为「活动后心悸、呼吸困难，无明显诱因咳嗽、咳痰」。值得注意的是，患者两年前就曾在外院诊断为「慢阻肺病、肺大泡」，予「信必可」规律吸入治疗，但自诉效果不佳，遂自行停药。

入住我院的1个月前，患者突发「右侧气胸」，于外院行右侧胸腔闭式引流缓解，但呼吸困难症状改善不明显。入院前1天，患者晨起时再次出现呼吸困难、胸闷加重，到我院急诊，被诊断为「右侧气胸、肺大泡」，予右侧胸腔闭式引流后收入我科。

患者入院后，观察其近期精神、睡眠及食欲，情况一般，轻微活动即感心累、气促。二便正常。

继续追问病史，患者于3个月前曾在华西附二院诊断为「子宫内膜增厚」，活检示HPV+，行「重组干扰素」阴道填塞治疗。1个月前于外院行「内镜下胃息肉切除术」。20多年前在分娩时，曾输血1次。其个人否认吸烟、饮酒、药物滥用等。其父亲患有「肺病」，1年前因「直肠癌」去世，姐姐、弟弟均患有「肺大泡」。

以下是患者入院后的体格检查和实验室检查结果：

体格检查——

（一）体格检查：体温36.8℃，心率108次/min，呼吸24次/min，血压162/99mmHg。神志清楚，急性病容，桶状胸，双侧胸廓呼吸动度增大，右侧胸壁接一闭式引流管，双肺叩诊过清音，双肺下部闻及少许湿啰音；心界稍大，心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音；腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脾肋下未触及，双肾未触及。双下肢无水肿。

（二）实验室检查

1、常规指标：【血常规】NEUT%77.2%；【DIC常规】正常；【生化】肝肾功、电解质正常；【输血前全套】乙肝、丙肝、HIV、梅毒（-）；【甲状腺功能】正常；【大小便常规】正常；【血肿瘤标志物】 正常；【血气分析】pH 7.408，PCO2 39.3mmHg，PO2 154.5mmHg，BE -0.3mmol/L，HCO3- 24.2mmol/L，SPO2 99.6%，FiO2 21%。

2、感染相关指标：ESR 33mm/h，CRP 3.82 mg/L，IL6 4.92 pg/ml，PCT <0.02ng/ml；T-SPOT（-）；G试验（-），GM试验（-）；痰涂片查抗酸杆菌、痰细菌/真菌培养均阴性。

3、免疫相关指标：ANA、ENA （-）；ANCA（-）；心磷脂抗体（-）；α1抗胰蛋白酶（-）。

4、超声心动图：心脏结构及血流未见明显异常，左室收缩功能测值正常。

5、胸部CT：2021年8月11日：右侧胸腔积气积液，见置管影，肺组织压缩约40%，右肺部分肺组织不张实变；肺气肿，双肺多发肺大泡，双肺散在炎症。心脏未见增大，心包少许积液。（图1）

图1 胸部CT 2021年8月11日

2021年8月22日：右侧胸腔少量积气积液，见置管影，右侧胸壁及颈根部少许积气；肺气肿，双肺多发肺大泡，双肺散在炎症。右肺下叶混合磨玻璃结节，直径约0.4cm。心脏未见增大，心包少许积液。（图2）

图2 胸部CT 2021年8月22日

6、腹部CT：未见明显异常。

反复呼吸困难十三年，体征明显为「桶状胸」，辅助检查能看出什么？……入院后到目前可从哪为切入点进行重点分析？

 团队首先对患者的临床特点进行了回顾：1.症状为反复呼吸困难13年；2.体征明显为「桶状胸」，双侧胸廓呼吸动度增大，右侧胸壁接一闭式引流管，双肺叩诊过清音，双肺下部闻及少许湿啰音。

进而团队对其进行了一系列辅助检查：

①　胸部CT：右侧胸腔积气积液，见置管影，肺组织压缩约40%，右肺部分肺组织不张实变；肺气肿，双肺多发肺大泡，双肺散在炎症。

②　ESR 33mm/h，稍增高。

从患者入院后到目前，结合以上实验室检查、体格检查、辅助检查，可从哪为切入点进行分析？患者是一名中老年女性，反复呼吸困难13年，反复发生自发性气胸，于外院诊断为「慢阻肺病、肺大泡」，予「信必可」规律吸入治疗但效果不佳。胸部CT提示双肺多发肺大泡，肺气肿。团队以「双肺多发囊性病变」为切入点进行分析，其不同病因如下：

肿瘤相关：肺淋巴管肌瘤病（LAM）-与结节性硬化症相关的疾病、肺朗格罕细胞组织增生症（PLCH）、Erdheim Chester病、原发和转移瘤（肉瘤、腺癌、胸膜肺母细胞瘤等）等；

遗传／发育／先天性：Birt- Hogg-Dube综合征、神经纤维瘤病、Ehlers-Danlos综合征、先天性肺气道畸形、支气管肺发育不良等；

淋巴增生疾病相关：淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、滤泡性细支气管炎（FB）、干燥综合征、淀粉样变性病、轻链沉积病（LCOD）等；

感染相关：耶氏肺孢子虫病（PJP）、金葡菌性肺炎、复发性呼吸系乳头状瘤、球孢子菌病等；

间质性肺疾病相关：过敏性肺炎、脱屑性间质性肺炎（DIP）等；

吸烟相关：PLCH、DIP、呼吸性细支气管炎（RB）等；

其他：肺气肿、α1抗胰蛋白酶缺乏症、支气管扩张、蜂窝征等。

因患者禁忌未安排肺功能检查，但仍能结合病情分析出结论……遗传性疾病可能性大，外周血送全基因组外显子组测序成关键性证据

接下来就是逐项分析，哪些能够具备支持点，哪些不具备支持点：

1、肺淋巴管肌瘤病（LAM）

支持点：患者为妇女，不吸烟；症状表现为反复呼吸困难，自发性气胸；影像学提示双肺病变弥漫分布低密度含气囊腔影，囊腔之间肺组织大致正常；不支持点：影像学提示双肺囊性病变大小不一，囊状病灶面积大，大者直径大于10mm，不符合LAM病的双肺弥漫分布小囊腔影。临床表现没有以下情况之一：复合性结节性硬化症、肾血管肌脂瘤、淋巴管平滑肌瘤、乳糜胸或者乳糜性腹水。

2、肺朗格罕细胞组织增生症（PLCH）

支持点：患者影像学表现为双肺多发囊肿，大小不等，形态多样；不支持点：患者为中老年女性，不吸烟，影像学上双肺囊肿弥漫性，不以中上肺为主，且没有双肺多发小结节。

3、Birt-Hogg-Dube（BHD）综合征

BHD综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，可有家族史，多见于40-50岁，其特征为皮肤病变（三联征）、肾肿瘤和肺囊肿。BHD综合征与由位于第17号染色体的卵泡刺激素基因（FLCN）杂合突变相关。肺部表现，特别是肺囊肿形成和自发性气胸也是常见的。BHD综合征的肺囊肿呈多发、不规则、薄壁，主要分布在肺的下叶内侧和胸膜下区域，并且经常误诊为肺大泡。大多数BHD综合征患者肺功能正常。

支持点：患者发病年龄为52岁，反复出现呼吸困难及自发性气胸，其父亲患有「肺病」（具体不清楚）；姐姐、弟弟均患有「肺大泡」。血气分析未提示低氧血症。影像学表现为双肺弥漫、多发的、不规则、薄壁的肺囊肿和气胸。无不支持点。

4、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）

淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）是一种罕见的特发性疾病，表现为支气管周围及间质内的多克隆性炎症。女性好发，发病年龄为 50-60 岁。发病隐匿，常表现为进行性呼吸困难及咳嗽，一些患者可因疾病快速进展而导致呼吸衰竭。LIP 多与其他免疫性疾病有关，如干燥综合征、自身免疫性甲状腺病、系统性红斑狼疮、AIDS 等。实验室检查可发现多克隆丙种球蛋白血症以及类风湿因子阳性。肺功能受限。支气管肺泡灌洗液可发现淋巴细胞和浆细胞。其影像学表现为肺底部病变明显。可有磨玻璃密度影，胸膜下及气管旁结节。如薄壁囊泡，多为小气管及血管旁及胸膜下分布。与其他囊性变的肺部疾病相比，该病的囊泡较大（最大直径可达 3 cm），形态不一。部分患者可有肺门和纵隔淋巴结肿大；间质纤维化和蜂窝样改变罕见。

支持点：患者为65岁女性，发病年龄为52岁，反复呼吸困难，影像学表现为大小不等的囊泡，形态不一，囊泡最大者直径超过3cm；不支持点：患者既往没有免疫系统相关疾病，本次入院后完善免疫相关检查均无特殊。影像学表现为双肺弥漫性病灶，没有磨玻璃密度影，胸膜下及气管旁结节等表现。

5、α1抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶缺乏症是血中抗蛋白酶成分-α1-抗胰蛋白酶（简称α1-AT）缺乏引起的一种先天性代谢病，通过常染色体遗传。临床常导致新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等。

支持点：患者影像学表现为肺气肿、肺大泡、气胸；不支持点：入院后查α1抗胰蛋白酶未提示异常。

6、慢阻肺病

支持点：患者为中老年女性，反复呼吸困难13年，伴自发性气胸。影像学提示肺气肿、肺大泡、气胸；不支持点：患者没有进行性呼吸困难的典型表现，血气分析未提示低氧血症，不吸氧状态下氧饱和度维持较好。终末期慢阻肺可引起肺动脉高压，肺心病，但患者心脏彩超提示心功能良好，无右心功能不全等表现。既往予「信必可」规律吸入治疗后效果不佳。

因患者目前存在进行肺功能检查的禁忌，故团队暂未安排肺功能检查。不能做肺功能检查，到这一步就放弃了吗？显然不是。结合患者目前的病情，基于前面的分析，我们综合分析认为该患者的遗传性疾病可能性较大，故安排患者进行外周血送全基因组外显子组测序。结果果然不出我们所料：

到目前为止，结论已经水落石出。

BHD诊断依据如下：BHD综合征的诊断标准分为主要标准和次要标准。主要标准：（1）5个以上的纤维毛囊瘤或毛盘瘤，其中至少有1个经过组织病理学证实，成年发病；（2）存在FLCN基因突变。次要标准：（1）双侧多发肺部囊性病变，无其他明确病因；有或者无自发性气胸病史；（2）：发病年龄相对年轻的肾脏肿瘤（<50岁），双侧或者多发肾脏肿瘤，病理类型为混合性嗜酸性细胞瘤或嫌色细胞瘤；（3）1级亲属确诊BHD综合征。符合1条主要标准或2条次要标准即可诊断BHD综合征。至此，患者存在FLCN基因突变，符合1条主要标准，故最终诊断为：BHD综合征。

关于BHD综合征的治疗，大多数BHD综合征患者肺功能正常，目前无进行性加重的BHD综合征病例报道，所以无需频繁复查肺功能及胸部CT。患者有自发性气胸的风险，当患者出现胸痛、呼吸困难时，需要警惕气胸的发生。气胸的治疗与普通气胸患者无异。对于反复气胸的患者，可考虑行胸膜粘连术以减少再次发生气胸的风险。因此，对于该患者，入院后予以持续胸腔闭式引流。患者症状好转后出院。患者出院后，团队予以电话随访，患者诉长期在家中，出院后发生一次气胸，再次行胸腔闭式引流。

团队的诊断依据如下：

1、基本特征：中老年女性，其父亲患有「肺病」（具体不清楚）；姐姐、弟弟均患有「肺大泡」。

2、症状：反复呼吸困难13年，反复出现自发性气胸。

3、体征：桶状胸，双侧胸廓呼吸动度增大，右侧胸壁接一闭式引流管，双肺叩诊过清音，双肺下部闻及少许湿啰音。

4、辅助检查：

①　胸部CT：右侧胸腔积气积液，见置管影，肺组织压缩约40%，右肺部分肺组织不张实变；肺气肿，双肺多发肺大泡，双肺散在炎症。

②　ESR 33mm/h，稍增高；血气分析未见低氧血症。

③　全基因外显子测序提示存在FLCN基因突变。

经过该病例我们也得到一些体会和经验与同道分享：1、肺部多发囊泡影需与慢阻肺肺大泡、LAM病、肺朗格罕细胞组织增生症和淋巴细胞间质性肺炎相鉴别；2、当患者可疑的家族史，且存在反复发作的自发性气胸，胸部CT提示双肺肺大泡时，需要考虑到BHD综合征的可能性；3、BHD综合征目前发病机制尚不清楚。治疗方面暂无特异性治疗方式，气胸的治疗与普通气胸患者无异。必要时可评估肺移植的可行性；4、全外显子测序技术有助于明确BHD综合征等罕见遗传病的诊断。

参考文献：

1. 李为民，刘伦旭.呼吸系统疾病基础与临床.北京：人民卫生出版社，2017

2. Up to Date.

专家介绍

陈磊

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科副教授，医学博士，博导，医疗组长。中国慢阻肺联盟委员，四川省医学会呼吸专委会慢阻肺学组委员，四川省卫健委学术技术带头人后备人选。

何彦琪

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科副教授，医学博士，2019年获得全国呼吸与危重症医学专科医师证书，美国梅奥诊所访问学者。负责国家自然科学基金1项；参编呼吸系统疾病专著2部；发表论文数十篇。 

本文完

撰文：冬雪凝；责编：Jerry