任何新冠肺炎潜在疗法，一定要经得起临床试验的检验

作者：曹彬*，王业明，范国辉

中日医院呼吸中心；国家呼吸疾病临床研究中心；中国医学科学院呼吸病学研究院

*通讯作者

以下内容为方便公众理解，虽然已经包含了很多朴素的说法和解释，但仍有阅读门槛，请非专业人士慎重解读。

经过严格的同行评议，《新英格兰医学杂志》（NEJM）编辑严谨的审稿和字斟句酌的修改，今天早上五点这项洛匹那韦/利托那韦的研究结果在NEJM正式在线发表了。

至此，历时2个月的洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎重症患者研究告一段落。相信我们的结果必定为其他国家的新冠肺炎患者救治贡献中国智慧和力量。

这项研究采用前瞻、随机、标准治疗对照、开放标签的临床试验（RCT）设计。对照组100例患者，按照国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》进行标准治疗；治疗组99例患者，在标准治疗基础上，增加洛匹那韦/利托那韦治疗，其方案要求：洛匹那韦400 mg/利托那韦100 mg，每日两次，疗程14天。

说起RCT，部分读者可能还比较陌生。最近两个月，不断有人问我，确切点说，是质问我：曹大夫，您为什么做RCT呢？观察几例使用洛匹那韦/利托那韦治疗的新冠肺炎重症患者，难道还不知道疗效？

这问题很难回答。但是观察几例有效就说这个治疗方法有效，还是不够的！治疗的前几例病例都有效，不代表继续治疗仍然有效。影响患者好转的因素有很多，病情严重程度，年龄大小，不同医院治疗水平，患者病情自愈等等，通过简单的观察无法判断患者的好转是因为某种治疗的作用，还是因为其他因素。

当我们说某个疗法有效的时候，一定要控制住所有其他影响因素，只比较某一种因素的作用效果，比较就是要设对照组。同样的，也有人质疑我，怎么能设立对照组呢？「认为有效的」药物应该给所有患者使用。

中国有句成语「方寸之木，高于岑楼」，字面意思是说，一寸厚的木块，如果放在高楼上，那它就比尖角高楼还高。这意谓两种事物，如果不在相同的条件下进行比较，就会得出错误的结论。要想证明不同种疗法对重症新冠肺炎患者疗效是否有差别，必须要把他们放在同样的标准下来评价。这个方法，就是RCT。

刚才已经告诉大家了，要想证明某种治疗方法是不是有效，必须要比较，也就是必须要有对照组。但是，比较必须要站在同一起跑线或同一高度比较，也就是说我们纳入的人群必须要均衡，因为我们不能把老年肺炎和青年肺炎进行比较，不能把有基础疾病肺炎和无基础疾病肺炎进行比较，也不能把重的肺炎和轻的肺炎进行比较。

要想得到均衡的两组人群，一个可靠的方法就是随机化（randomization）。随机化最简单的办法就是扔硬币，比如硬币正面相当于洛匹那韦/利托那韦组，反面相当于对照组。当然，现在随机分组已经不用扔硬币了，利用计算机可以更方便地完成随机。如果随机是严格的，没有人为因素的影响，两组应该是非常均衡的。我们可以看到，经过随机化后这项RCT两组患者是非常均衡的，包括年龄、性别、基础病、疾病严重程度、合并用药情况等等。有了两组均衡的前提，我们两组疗效的比较结果就非常可信了。

我们这项研究严格遵循了随机和对照的原则，但是也遇到了两个问题：（1）有3个随机到洛匹那韦/利托那韦组的病人，随机后24小时，还没有来得及用药就去世了；（2）按照我们的研究设计，洛匹那韦/利托那韦满疗程需要治疗14天，但由于洛匹那韦/利托那韦有比较严重的胃肠道不良反应，包括胃部不适、恶心、呕吐，因此有13个患者不能耐受，提前停药了（其中，5个患者服药不到5天就停药了；8个患者服药8-14天停药），服药不到14天。

为了让大家理解后面结果部分，先介绍两个数据集的概念。第一个是意向性分析（Intention to Treat，ITT）数据集，也就是将所有参与随机化的患者纳入分析的数据集。随机入组后，不管您吃药还是不吃药都算到这个数据集里（纳入随机到洛匹那韦/利托那韦组的99例和随机到标准治疗组的100例）。第二个是调整的意向性分析（modified Intention to Treat，mITT）数据集，实际上针对mITT目前并无特定的定义，本次mITT数据集排除了随机后洛匹那韦/利托那韦组 24小时死亡的3名患者（纳入随机到洛匹那韦/利托那韦组的99例−随机后24小时死亡的3个患者=96例和随机到标准治疗组的100例）。

为了便于大家理解，我以「上大学」打个比方。如果大家说收到录取通知书就算上大学，那就是ITT；如果有人说必须要报到了上过课才算，那是mITT。

评价一个治疗方法是否有效，确定研究终点也同样重要。例如田径赛场上3000米长跑运动员的速度，裁判肯定以完成3000米的时间作为衡量标准，而不是按照运动员身高来衡量。研究终点分为两种，一种是主要终点（一般一个，也可以两个），另一种是次要终点（多个）。在洛匹那韦/利托那韦研究中，主要终点我们采用的是随机化后28天内临床改善时间，临床改善是一个复合指标，在急性呼吸道感染、特别是重症流感研究中，这个终点指标已经成为国际公认的最好指标。临床改善定义为患者入院状态的7分等级量表评分降低2分或者出院。7分等级量表包括：7分，死亡；6分，住院接受ECMO和/或机械通气；5分，住院接受无创通气和/或高流量氧疗；4分，住院接受氧疗；3分，住院不需要接受氧疗；2分，出院但未恢复正常功能状态；1分，出院已恢复正常功能状态。次要终点包括随机化后第7、14和28天的临床改善率、第28天病死率、机械通气持续时间（天）、氧疗持续时间（天）、住院持续时间（天）、呼吸道标本中病毒动态变化、严重药物不良事件发生率。

解释了分析集和研究终点（以下为方便非专业人士阅读和理解，使用P值介绍），现在结合主要终点指标，以及第14天的临床改善率和28天病死率两个次要终点指标和大家分析一下研究结果。

我们先看主要终点——临床改善时间，并且先用ITT分析集来比较两组的疗效。ITT分析集下，洛匹那韦/利托那韦组和对照组临床改善时间的中位时间都是16天，P=0.090。因此，如果只看ITT集，两组没有统计学差别。但是，如果用mITT集分析，洛匹那韦/利托那韦组和对照组临床改善时间的中位时间分别是15天和16天，P=0.038，两组有统计学差别，也就是说洛匹那韦/利托那韦组比对照组达临床稳定时间平均缩短了1天。

再看次要终点1——第14天的临床改善率。同样地，先看ITT分析集，洛匹那韦/利托那韦组和对照组治疗第14天的临床改善率分别是45.5%和30%，P=0.025。再看mITT集，洛匹那韦/利托那韦组和对照组治疗第14天的临床改善率分别是46.9%和30%，P=0.015，两组有统计学差别，也就是说洛匹那韦/利托那韦组比对照组在治疗第14天达到临床改善的比例高。

然后再看次要终点2——第28天病死率。同样地，先看ITT分析集，洛匹那韦/利托那韦组和对照组治疗第28天的病死率分别是19.2%和25%，P=0.324。再看mITT分析集，洛匹那韦/利托那韦组和对照组治疗第28天的病死率分别是16.7%和25%，P=0.152。虽然差异未达到统计学意义，但从病死率绝对数值上我们可以看到，与对照组相比，洛匹那韦/利托那韦组有降低第28天病死率的趋势。

NEJM发表RCT研究论文有明确的规则和要求（当然，这种规则也不断在发生变化）。在这篇论文中，NEJM杂志社要求只能基于ITT数据集的主要研究终点（临床改善时间）下结论。两组都是16天，P=0.09（Fig 2）。因此，结论是「In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir/ritonavir treatment beyond standard care.」

我们ITT分析集主要终点指标没有获得阳性结果的原因可能与以下因素相关：虽然已经发现存在临床获益的趋势，很可惜的是，我们研究的样本量仍不足。在我们研究方案设计之时，面对新型冠状病毒肺炎患者临床特点和临床转归等一切均未知的情况下，无法准确估算样本量。目前研究的结论也只是基于199例所观察到的结果，即使该药物存在获益，但样本量不足可能使得我们难以得到确切的临床获益结论。值得去扩大样本量或者明确最佳获益人群进一步开展临床试验；

但是，研究者有责任把全部研究结果报告给读者。因此，如果看mITT数据集分析结果和ITT数据集的次要终点指标结果，结论就是「有一定疗效」。

大家看到这样的结果可能非常困惑了。洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠状病毒肺炎到底有效还是没效呢？对于新冠病毒性肺炎来说，住院时间一般20天左右，如果我告诉大家与对照组相比，洛匹那韦/利托那韦治疗能够平均缩短临床缓解时间1天（mITT分析集），统计学有显著性差异（P<0.05），大家认为有意义吗？洛匹那韦/利托那韦组比对照组病死率下降了8.3%（mITT分析集），但是P>0.05，大家认为有意义吗？（此处自我批判，避免唯P值论，主要为方便大众阅读）

世界的本质可能不是我们看到的那样。我想：同一个数据，同一个结果，临床医生和统计学专家看到后，会有不同的理解，不同的解释。同样地，对一个研究结果的解读，不同临床医生也许会有不同的理解。

我们认为：综合全面的研究结果，此项研究对洛匹那韦/利托那韦在重症新型冠状病毒肺炎的治疗定位作出的全面解读应为：有一定疗效，副作用偏高但尚可接受，为未来临床研究指明了方向。具体来说，可以从下面四点总结：

1、在所有参与随机的患者人群（ITT分析集）中，洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠肺炎，与对照组相比，未见明显临床获益；在排除洛匹那韦利托那韦组3例24小时死亡未用药患者（mITT分析集）后，干预组临床改善时间缩短了1天；两个分析集洛匹那韦组第14天的临床改善率均高于对照组；

2、洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠肺炎，与对照组相比，有降低28天病死率的趋势，但样本量较小需要慎重看待；

3、洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠肺炎，与对照组相比，上腹部不适、恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率高，胆红素轻度升高的比例大；

4、本研究为其他研究者提供未来研究的方向，包括：

1）为其他临床试验设计提供了参考依据和数据支持；

2）可以探索洛匹那韦治疗轻-中症患者，观察其减少重症发生；

3）可以探索洛匹那韦治疗门急诊确诊的高危人群，观察其减少肺炎发生的疗效；

4）可以探索洛匹那韦暴露后预防的疗效。

作者介绍

曹彬

主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长，呼吸中心常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长 等，享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利1项。

王业明

博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。

范国辉

中日友好医院 临床医学研究所 研究实习员，以一作或并列一作发表SCI 文章8篇，累计影响因子147.5；主要研究方向：呼吸疾病流行病与卫生统计学。

本文完

排版：Jerry