不明原因慢性咳嗽是指患者已根据临床指南接受全面检查，但咳嗽仍持续未愈。难治性慢性咳嗽则是指患者已接受针对已知病因的治疗，但咳嗽仍未缓解。有文献综述指出，在慢性咳嗽成人患者中，高达60%属于不明原因或难治性慢性咳嗽。然而，根据一项严格系统性综述，如果对患者进行全面评估并治疗咳嗽的基础病因，这一比例似乎接近10%。

2025年3月27日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇综述，探讨了成人不明原因或难治性慢性咳嗽的影响、神经解剖学与生理学，以及在诊断与治疗过程中面临的挑战与误区。《NEJM医学前沿》发布全文翻译。

成人不明原因或难治性慢性咳嗽

循证指南描述了慢性咳嗽治疗方法，这些指南看似可以有效诊断和治疗慢性咳嗽的多种基础病因。然而，这些指南列出的诊疗方案既详细又耗时，在许多情况下对有效诊疗的保真度（fidelity）提出了挑战。这些挑战可能会助长简化评估的做法，一些临床医师会过早做出“不明原因慢性咳嗽”和“难治性慢性咳嗽”的诊断，而这些患者尚未接受全面评估，却被认为患有共同的临床疾病，即咳嗽超敏反应（cough hypersensitivity）。

这种以咳嗽超敏反应为中心的慢性咳嗽概念非常有意义，推动了许多以寻找咳嗽超敏反应神经信号靶向药物为目的的研究。第一种也是研究最广泛的药物是嘌呤能拮抗剂gefapixant。然而，由于gefapixant对不明原因或难治性慢性咳嗽的疗效仅略优于安慰剂，因此美国食品药品管理局（FDA）并未批准该药物。目前，临床医师尚未找到他们所希望的有效药物。因此，回顾慢性咳嗽，尤其是不明原因或难治性慢性咳嗽的定义、诊断评估和治疗方案可能会有所帮助。

要点

背景

定义

咳嗽分类是根据实证研究数据确定。所有咳嗽在发病时都是急性的；咳嗽病程很重要，因为它提示了可能的病因。急性咳嗽病程不到3周，亚急性咳嗽病程3~8周，慢性咳嗽病程8周以上。8周病程是基于以下数据提示，病毒、支原体或衣原体感染引起的感染后咳嗽应该不会持续更长时间，为降低与咳嗽相关的各种并发症风险，不应延迟评估时间。

根据2016年国际专家组的观点，不明原因或难治性慢性咳嗽可在三种情况下发生。如果已根据指南进行了全面检查，但未确定慢性咳嗽的基础原因，则称为不明原因慢性咳嗽。如果诊断出与慢性咳嗽相关的基础疾病，但针对对该疾病进行治疗后，咳嗽仍持续不愈，则称为原因明确但难治性慢性咳嗽。如果对慢性咳嗽的诊断检查没有发现病因，而且经验疗法无效，则称为不明原因难治性慢性咳嗽。

咳嗽的影响

不明原因或难治性咳嗽会产生多方面重要影响。健康人剧烈咳嗽时会产生很高的胸腔内压力（高达300 mm Hg）、速度（高达每秒28,000 cm或>每小时500 miles[>每小时800 km]）和胸腔能量（高达25 J），因此咳嗽是一种重要的防御机制，有助于清除气道中的过多分泌物和异物，甚至在发生可能致死的心律失常时保持意识（即咳嗽心肺复苏）。这些生物物理特性也是咳嗽传播感染、导致各种社会心理、功能和情绪并发症的原因（包括对人身安全的恐惧），以及引起任何器官系统极端身体症状的原因，这些都可能导致患者生活质量明显下降，在极少数情况下甚至导致死亡。

由于这些不良反应的发生，咳嗽成为患者就医的常见症状，并为此付出大量医疗费用。在英国对普通成年人群进行的回顾性调查中，慢性咳嗽患病率在2%至4.9%之间，女性高于男性（一项分析中为57% vs. 43%，另一项分析中为58.2% vs. 41.8%）；这些结果与门诊报告的数值相似。世界各国已认识到咳嗽的影响和代价，截至2014年，已有12个国家发布了咳嗽临床诊疗指南。尽管不明原因慢性咳嗽的患病率已被广泛报道，但在一项仅对方法学明确且推测遵循特定临床指南的论文进行的系统综述中，不明原因或难治性慢性咳嗽在慢性咳嗽患者中占比最低，仅为10.5%（3636例患者中的382人）。

为什么女性比男性更常因慢性咳嗽就医？这可能有两个原因：女性慢性咳嗽患者对吸入的辣椒素和柠檬酸的咳嗽反射敏感性比男性更更高；女性的健康相关生活质量受到的负面影响比男性更大，因为女性更易出现咳嗽引起的身体症状，如压力性尿失禁，而压力性尿失禁会造成尴尬等心理社会影响。无论性别差异如何，慢性咳嗽都会对生活质量产生深远影响，这种影响与导致失能的慢性阻塞性肺病（COPD）所致呼吸急促所产生的影响相似。

慢性咳嗽的神经解剖学和生理学

虽然不同物种之间存在重大差异，而且我们对慢性咳嗽的认识也在不断更新，但目前已知人类的咳嗽反射是由支配肺部的迷走神经介导，也可能受到支配其他内脏器官的迷走神经传入纤维以及可能来自支配鼻黏膜的三叉神经传入纤维的调节（图1）。虽然来自人类的直接证据有限，但气道（可能还有肺实质）的迷走神经感觉传入纤维包括结节神经节的细小有髓鞘Aδ纤维（它们会被机械和酸性刺激激活），以及颈静脉神经节的痛觉无髓鞘C纤维（它们会被组织损伤、炎症和环境刺激物激活）。介导咳嗽反射的迷走神经传入纤维有多种类型（这些类型有时相互重叠）的膜受体，例如，嘌呤能异聚P2X2/3和同聚P2X3受体，它们可感知细胞外ATP，这是气道上皮细胞在组织损伤、炎症或吸入刺激物时分泌的一种重要介质。

图1. 咳嗽反射模型

反射性咳嗽似乎主要是由迷走神经感觉传入纤维受到的刺激所介导和促进，这主要是基于动物研究，但也得到了人体研究的支持。在气道（可能还有肺实质中），介导咳嗽反射的感觉传入纤维包括结节神经节的细小有髓鞘Aδ纤维和颈静脉神经节的无髓鞘C纤维。这些感觉神经元有多种类型（有时甚至重叠）的膜通道和受体，它们是传导气道中各种介质和刺激物（包括细胞外介质ATP）信号所必需的。Aδ纤维和C纤维终止于脑干延髓的孤束核（主要的感觉处理核），也终止于三叉旁核。

刺激鼻黏膜不会直接引起咳嗽，但有证据提示，鼻部三叉神经感觉传入纤维可能会调节咳嗽反射。然而，咳嗽并不仅仅是脑干介导的反射反应。根据人脑功能磁共振成像，在刺激诱发咳嗽时，包括中脑和大脑初级感觉皮层在内的多个高级脑区被激活，这些脑区可能是整合、调节和放大咳嗽反射神经信号的关键。AITC表示异硫氰酸烯丙酯，ASIC表示酸感应离子通道亚型，B2表示缓激肽2型受体，BK表示缓激肽，NGF表示神经生长因子，PG表示前列腺素，PGR表示前列腺素受体、P2X3和P2X2/3A表示TP门控（嘌呤）阳离子通道亚型3和2/3，TRKA表示酪氨酸受体激酶A，TRPA1、TRPM8和TRPV1表示瞬时受体电位阳离子通道亚型A1、M8和V1。

介导咳嗽反射的迷走神经传入纤维终止于延髓，主要是孤束核和三叉旁核。然而，刺激引起的咳嗽并不完全是脑干介导的反射反应。来自脑干区域的投射受到皮层下和皮层大脑活动的调节，在吸入引发咳嗽的刺激物的人身上，通过功能性磁共振成像（fMRI）可以检测到这些活动。尽管我们已经了解了很多有关咳嗽反射的知识，但关于疾病特异性疗法有效的咳嗽和无效的咳嗽之间的病理生理学区别，目前仍不得而知。

成人慢性咳嗽表型

用于诊断成人慢性咳嗽的主要特征是咳嗽病程和呼吸道刺激物暴露史。咳嗽-呕吐综合征对提示成人百日咳博德特菌感染的阵发期具有很高的特异性，但实际感染在咳嗽病程超过8周之前已经结束。对于儿童，有痰咳嗽或湿咳是一种有助于诊断病因的表型，而对于成人，仔细询问病史（包括咳嗽特征[干咳或有痰咳嗽{不考虑痰量}、雁鸣样或犬吠样咳嗽、阵发性咳嗽、刺耳咳嗽、自蔓延咳嗽或痰液稀薄]、时间[夜间咳嗽、进餐时咳嗽、餐后咳嗽、进食奶制品时咳嗽或醒来时咳嗽]和并发症[晕厥或咯血]）无助于诊断慢性咳嗽的基础病因。睡眠时不咳嗽或几乎不咳嗽是一种非特异性表现，因为多种常见疾病（如慢性支气管炎和胃食管反流病[GERD]）引起的咳嗽往往会在睡眠时受到抑制。

我们的经验与Song和Morice的经验相似，转诊到我们医院的慢性咳嗽患者基本上都说低水平诱因即可引起一阵咳嗽，并且咳嗽前感到咽部和喉部发痒或无法控制的咳嗽冲动。虽然这些症状与被称为咳嗽超敏反应综合征（即感觉迷走神经性咳嗽或咳嗽反射过度活跃）的神经病变症状一致，但这些感觉在诊断慢性咳嗽各种病因和预测治疗结局方面似乎价值有限。

在Mai等的一项研究中，慢性咳嗽伴上述异常感觉的患者接受针对慢性咳嗽常见病因的特异性治疗后，咳嗽有所缓解。这些结果和我们的经验相似，都提示咳嗽超敏反应多为一过性，而非慢性，也不一定提示独特的慢性咳嗽表型。虽然有人提出唱歌或说话引发的咳嗽在临床上也提示咳嗽超敏反应综合征，但这些活动引发咳嗽还有另一种解释。由于无论病因如何，几乎所有慢性咳嗽患者都自诉唱歌或说话会引发咳嗽，因此这些活动可能会进一步刺激声带的迷走神经末梢，而声带已经受到咳嗽本身及喉部结构剧烈振荡导致的严重创伤（图2）。

图2. 自发性阵发性剧烈咳嗽前后声门上和声门结构的内镜视图

在对一位病程长达5年的慢性咳嗽患者进行评估时，患者在持续约5秒的阵发性咳嗽前，除真声带增厚外，黏膜表面相对正常。咳嗽后即刻，黏膜表面发红、肿胀。一过性咳嗽是自发的，并非因滴入液体、内镜创伤、反流或呕吐引起。经出版商许可，转载自Irwin和French论文。

诊断和治疗失败的可能原因

一定要考虑诊断检查和治疗尝试为什么可能会遗漏慢性咳嗽已知基础病因。

地区特异性病因谱

在全球范围内，绝大多数成人慢性咳嗽病例都是由各种鼻窦疾病、哮喘、GERD、非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎或这些疾病的组合所引起的上气道咳嗽综合征所致。此外，即使是不太常见的病因（如支气管结石、气管支气管软化、心力衰竭和耳部问题）也不会局限于特定地理区域，因此不能不予考虑。所以，对于大多数治疗失败病例，其原因并不是世界上某一特定地区独有的慢性咳嗽病因谱。

使用过时循证指南

慢性咳嗽治疗失败的一个潜在原因是使用未更新的指南，因为其中没有包含治疗方案的最新进展。gefapixant试验可能就发生了这种情况，这些试验纳入的一些患者可能并非患真正不明原因或难治性慢性咳嗽，这可能会导致观察到的安慰剂效应和向均值回归。

咳嗽的神经、心理或精神原因

曾有过以下报道：成人慢性咳嗽患者为了再度获益而假装患咳嗽相关疾病，这属于孟乔森综合征，非常罕见；成人因抽动秽语综合征（一种通常儿童期开始发病的疾病）而反复抽搐（运动性和发音性）；成年期发病的原发性运动性或发音性抽搐；以及躯体性咳嗽综合征，这是一种精神疾病，据报道精神病治疗可能有效。然而，临床医师不应臆断抑郁和焦虑或其他神经心理症状是咳嗽的病因，因为所有慢性咳嗽患者都可能出现多种心理症状，这也是未治愈的咳嗽的一个直接并发症。据观察，咳嗽缓解后，抑郁和焦虑会减轻或消失，因此应始终考虑并解决这些心理症状。有人错误地认为，抑郁或焦虑患者的慢性咳嗽一定是由神经心理病因所引起，这可能导致一些患者慢性咳嗽的真正病因没有找到且难以解释。

使用与《精神疾病诊断与统计手册》第五版一致的术语，有助于避免诊断工作中的陷阱、给患者贴上不恰当的标签以及治疗失败。这些术语包括成人和儿童慢性咳嗽患者的躯体性咳嗽综合征（旧称心因性咳嗽）和抽搐性咳嗽（旧称习惯性咳嗽）。对病史线索有用性的误解也可能导致误诊和治疗失败：睡眠时不咳嗽或者咳嗽伴犬吠声或雁鸣声并非躯体性咳嗽综合征或抽搐性咳嗽或任何其他心理或精神诊断的标志。

干预保真度失败

目前报道的成人慢性咳嗽治疗成功率各异。对上述差异进行的结构化评估提示，患者相关因素和医疗人员相关因素可能是造成干预保真度（即干预按预期实施的程度）不同的原因。造成干预保真度不同的医疗人员相关因素包括以下差异：对循证指南所推荐疗法的使用情况、为医疗人员提供的标准化教育和培训，以及核实患者被询问是否真正理解和执行建议。患者相关因素包括以下差异：对推荐疗法的确认、接受和理解，以及在日常活动中实施这些疗法的能力。GERD治疗中的干预保真度尤其差。最新的循证指南强调了在4至6周内对患者进行常规随访的重要性，这样就可以解决导致干预保真度差的患者相关因素。

神经病变是真正不明原因或难治性咳嗽的病因之一

迷走神经在反射性咳嗽中的重要性已经明确，这也解释了为什么在肺移植手术中破坏迷走神经会导致长达6~12个月的咳嗽反射消失，以及为什么对无法切除的肺癌行姑息性同侧迷走神经切断术可以缓解咳嗽。许多研究人员推测，迷走神经信号的神经病理性改变是急性、一过性咳嗽转变成慢性、持续性咳嗽的基础。有人提出，在几乎所有慢性咳嗽患者中，上述神经病理性改变都是咳嗽超敏反应状态的基础，这种状态甚至会导致在受到低水平气道刺激的情况下发生咳嗽。这些神经病理性改变的部位尚不清楚，但它们可能不在外周迷走神经水平。

对比吸入咳嗽刺激物时的大脑fMRI图像后发现，在不明原因慢性咳嗽患者中，咳嗽感觉神经元投射的延髓区域内脑干活动没有增加，事实上还有所减少，而包括或邻近导水管周围灰质和楔形核的中脑区域内活动却有所增加。关于这些患者的上述研究结果，一种可能的解释是，在咳嗽超敏反应患者中，神经病理性改变并不在迷走神经感觉传入纤维本身，而是在中脑区域，这些区域异常放大了来自脑干核的低水平信号。

Mai等在论文中报告，如果正确诊断和治疗特定基础疾病，大多数经过全面评估的慢性咳嗽和咳嗽超敏反应患者的咳嗽严重程度都会减轻，生活质量也会提高。这一发现提示，即使患咳嗽超敏反应（即信号对轻微刺激特别敏感且持续敏感），对引起咳嗽的刺激（如GERD）进行正确循证治疗，也可将大多数患者的刺激降至咳嗽阈值以下。有必要进行更大规模研究，以证实Mai等的观察结果，即只有一小部分患者患真正不明原因或难治性慢性咳嗽，并且对基础疾病的特异性治疗无应答，原因是治疗未能消除导致咳嗽的刺激，或者神经信号对轻微或通常无害的刺激特别敏感且持续敏感。

当前治疗步骤和治疗方案

几乎所有转诊到我们咳嗽门诊的患者都曾被诊断为不明原因或难治性慢性咳嗽，但只有少数患者的诊断得到证实。因此，我们建议，治疗的第一步是系统地确定在严格遵循最新循证临床指南方面是否存在潜在障碍（表1）。应特别注意正确治疗由GERD或间质性肺病引起的慢性咳嗽。GERD可以说是最难成功治疗的疾病，尤其是因为仅仅抑制胃酸对治疗GERD引起的慢性咳嗽可能没有帮助，而且严格遵循饮食和生活方式建议需要改变行为，而这对患者来说很难做到。

表1. 为了成功治疗慢性咳嗽常见病因，需考虑的因素*

* 表中信息是根据Irwin等论文修改和更新，原论文包含有关诊断和治疗的更多细节。CT表示计算机断层扫描，FeNO表示表示呼出气一氧化氮分数，GERD表示胃食管反流病，GI表示消化道，ILD表示间质性肺病，UACS表示上气道咳嗽综合征。

† 可能加重GERD的合并症或治疗方法包括阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病并发胃轻瘫、治疗冠心病的硝酸盐、治疗原发性高血压的钙通道阻滞剂、治疗糖尿病的胰高血糖素样肽1受体激动剂、黄体酮激素替代疗法，以及治疗勃起功能障碍的5型磷酸二酯酶抑制剂。

关于间质性肺病，一些药物似乎会对咳嗽产生有利影响。一项小型随机、安慰剂对照临床试验的结果提示，沙利度胺可能改善特发性肺纤维化患者的生活质量，减轻咳嗽严重程度。一项更大规模的随机安慰剂对照试验提示，对于特发性肺纤维化以外的各种纤维化间质性肺病患者，与安慰剂相比，尼达尼布可在一年内更有效地延缓疲劳、呼吸困难和咳嗽严重程度恶化。此外，一项前瞻性、观察性、多中心、国际性研究提示，吡非尼酮可在12周内改善特发性肺纤维化患者的咳嗽有关生活质量，并降低咳嗽频率和严重程度。但是，考虑这些药物时，我们应该明白，咳嗽治疗取得成功的一个潜在障碍是没有考虑到咳嗽可能是由慢性咳嗽的常见病因引起，而这些病因通常可以治疗，并且与间质性肺病无关。

治疗的第二步是将患者转诊到跨学科咳嗽门诊（如果尚未转诊的话）。门诊可评估之前的评估项目和治疗方案是否合适，重点是GERD的治疗。一旦确定之前的评估项目合适，并确诊真正的不明原因或难治性慢性咳嗽，则治疗的第三步是考虑在随机安慰剂对照试验中发现有益的治疗方案。

多模式言语治疗

两项随机对照试验在无法控制或难治性慢性咳嗽患者中比较了多模式言语治疗与健康生活方式建议，结果显示，多模式言语治疗能更大幅减轻了咳嗽相关症状，改善了生活质量。根据Vertigan等2006年报告的最初结果，该疗法包括宣教、止咳技巧和呼吸练习。受到咳嗽刺激后，负责调节皮层下和脑干活动的大脑皮层被激活，这可能是这一干预措施取得成功的原因，但其机制尚不清楚。

药物神经调节

在随机对照试验中，单独使用作用于中枢的神经调节剂（如阿米替林、加巴喷丁、吗啡、巴氯芬和纳布啡）对咳嗽相关结局产生正面影响。此外，一项随机安慰剂对照试验显示，当多模式言语治疗与神经调节剂普瑞巴林联用时，患者的咳嗽相关结局良好。如果单纯言语治疗效果不佳，可以考虑上述联合治疗。有望试用的所有作用于中枢的神经调节剂都有潜在不良反应。因此，治疗开始前应与患者讨论药物的风险和益处，并在继续治疗前定期（如每月一次）重新评估和再次讨论。在最近一项纳入COPD患者的人群队列研究中，接受加巴喷丁类药物加巴喷丁和普瑞巴林治疗患者的重度加重风险比未接受这些药物治疗的匹配组患者高出39%。因此，考虑对COPD患者使用上述疗法时应谨慎。

使用喉上神经阻滞疗法治疗不明原因或难治性咳嗽的证据非常有限。仅有一项随机试验提示，在接受两次神经阻滞剂注射的17例患者中，有10人在27天后咳嗽相关生活质量显著改善，而安慰剂组的10例患者中只有1人显著改善。虽然试验期间或之后没有报告不良事件，但该试验规模小、持续时间短，而且没有任何患者在试验前或试验期间完成多模式止咳言语治疗。

应对反应性焦虑和抑郁

反应性焦虑、抑郁或两者都有可能成为未缓解的慢性咳嗽的并发症，如果存在该情况，应努力应对。咳嗽好转后，这些咳嗽相关并发症会减轻。

拮抗剂

对于真正不明原因或难治性慢性咳嗽患者而言，如果没有严重不良反应，迷走神经信号的有效拮抗剂将是很好的选择。由于不明原因或难治性咳嗽可能是由不同机制引起，因此可能需要多种类型拮抗剂才能有效治疗不同亚群患者。虽然迷走神经C纤维上的瞬时受体电位阳离子通道（TRPV1和TRPA1）拮抗剂在动物模型中显示出初步前景，但在临床试验中，此类拮抗剂并未显著减轻咳嗽。

最近，嘌呤能受体（如P2X3和P2X2/3）拮抗剂（尤其是gefapixant）带来了希望。然而，gefapixant会引起严重味觉障碍，这可能与P2X2/3拮抗作用相关，而且FDA没有批准该药用于治疗慢性咳嗽，因为至少在研究人群中，gefapixant与安慰剂相比效果甚微。对P2X3和P2X2/3受体具有不同选择性的其他嘌呤能拮抗剂也已经过研究或正在研究中，但尚无任何药物被批准用于临床（表2）。安全有效的药物疗法仍是咳嗽超敏反应患者一项未获满足的需求，研发药物疗法将有助于解决不明原因或难治性慢性咳嗽所带来的棘手临床问题。

表2. 应用嘌呤能受体拮抗剂治疗慢性咳嗽*

* FDA表示美国食品药品管理局。

总结

慢性咳嗽是全球面临的一项重要临床挑战。尽管一些文献综述称，多达60%的慢性咳嗽成人患者患的是不明原因或难治性咳嗽，但根据一项严格的系统综述，如果对患者进行全面评估并治疗咳嗽的基础病因，这一比例似乎更接近10%。在这类患者中，少数病例的不明原因或难治性咳嗽可能是由基础心理或精神疾病引起。对于其余患者，即由于长久咳嗽超敏反应导致的真正不明原因或难治性咳嗽患者，治疗方案有限，包括言语治疗、神经调节药物治疗或两者兼用，以及焦虑或抑郁治疗。我们希望，有关嘌呤能拮抗剂或者其他作用于外周或中枢的神经信号抑制剂（如钠通道阻滞剂、瞬时受体电位阳离子通道亚型M8激动剂、阿片类药物、神经激肽1拮抗剂和γ-氨基丁酸B激动剂）进一步研究取得良好结果，并且这些药物可以帮助我们应对不明原因或难治性咳嗽带来的临床挑战。

参考文献

Irwin RS and Madison JM. Unexplained or refractory chronic cough in adults. N Engl J Med 2025;392:1203-14.

本文内容来源自“NEJM医学前沿”，原链接：NEJM综述：成人不明原因或难治性慢性咳嗽

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry