摘要

免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现为癌症治疗带来了革命性的变化，免疫相关不良事件(irAEs)是免疫治疗后常见副作用，并可能与感染有类似表现。近年来，ICI治疗后患者感染增加的证据越来越多。使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗irAEs可导致机会性感染，被归类为免疫抑制引起的免疫治疗相关感染(ImmunoTherapy Infections due to ImmunoSuppression, ITI-IS)。但在没有免疫抑制治疗的情况下，ICI可能由于炎症免疫反应失调而导致一些感染，被归类为免疫调节失调引起的免疫治疗相关感染(ImmunoTherapy Infections due to Dysregulated Immunity, ITI-DI)。综述评估了ICI治疗后感染并发症的模式，总结了ITI-DI相关证据，对肿瘤免疫治疗背景下感染的评估提出了新的框架。

图1. 免疫治疗相关感染的谱系

针对irAEs的免疫抑制治疗可导致感染，ICI引起的免疫失调及过度炎症反应，也可导致感染再激活。

缩写：ITI-DI，免疫失调引起的免疫治疗相关感染；ITI-IS，免疫抑制引起的免疫治疗相关感染；Mtb，结核分枝杆菌；C diff，艰难梭菌；CMV，巨细胞病毒；HBV，乙肝病毒。

免疫失调引起的ICI相关感染（ITI-DI）实例(图1)：

> 结核分枝杆菌(Mtb)及非典型分枝杆菌(AMI)：结核再激活是最早报道的ICI相关感染之一，主要集中在PD-1/PD-L1通路上，在CTLA-4抑制剂单药治疗中暂无报道。PD-1/PD-L1抑制剂导致Mtb感染的OR值为1.79 (95%CI 1.42-2.26, P＜0.0001)；导致AMI感染的OR值为5.49 (95%CI 3.15-9.55, P＜0.0001)。基础研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂导致的免疫失调促进分枝杆菌生长（翻译者注：虽然PD-1/PD-L1抑制剂有诱导Mtb再激活的风险，但目前已有数项研究表明合并结核感染的肿瘤患者接受PD-1/PD-L1单抗治疗安全有效[1,2]）。

> 乙型肝炎病毒(HBV)：Pembrolizumab治疗后HBV再激活的OR值为2.32 (95%CI 1.11-4.28, p=0.013)。慢性HBV感染患者中，PD-1高表达的细胞毒性T淋巴细胞似乎有助于病毒控制，可减少乙肝急性发作。但PD-1/PD-L1阻断后的高炎症状态可破坏乙肝潜伏感染所建立的免疫平衡，促进病毒的增殖。尽管肿瘤免疫治疗在慢性HBV感染患者中安全有效，但也有部分患者可出现病毒再激活，建议ICI治疗前对肝炎病毒进行筛查和监测。

> 人类疱疹病毒科(CMV、VZV和EBV)：疱疹病毒在大多数成年人中为慢性潜伏感染状态。ICI可增强病毒特异性T细胞的活性，导致机体对病毒感染的免疫应答增强，但随之而来由IL-6和IL-17驱动的炎症反应，可通过表达Bcl-2和Bcl-xL以保护被病毒感染的宿主细胞免于凋亡，利于病毒存活。在接受ICI治疗的患者中，即使没有接受免疫抑制治疗，CMV、EBV和VZV也可出现再激活，有时临床表现与irAEs类似。此外，CMV可能是严重irAEs的潜在触发因素。因此，对潜在的irAEs进行免疫抑制治疗之前，建议积极筛查疱疹病毒感染。

> 真菌：文献报道，ICI治疗可诱发慢性侵袭性肺曲霉病及真菌性鼻窦炎的急性加重。ICI会导致机体免疫状态异常，引起对定植真菌的过度免疫反应，促进真菌生长。临床中，ICI治疗期间出现的新发真菌感染有时与肿瘤进展难以鉴别，需要提高警惕。

> 艰难梭菌(C.Diff)：irAE肠炎患者在无抗生素或免疫抑制治疗的情况下仍出现C.Diff感染(CDI)。类似于炎性肠病，irAE肠炎的高炎症状态可能会诱导CDI的发生。此外，ICI治疗后引起肠道菌群改变，继而导致CDI的发生。

> SARS-CoV-2：文献报道，新冠疫苗的免疫原性在肿瘤患者中更差。而且，研究发现血液系统恶性肿瘤患者SARS-CoV-2感染后血清学转化下降，病毒清除时间延长，更容易发生持续的免疫调节紊乱。除了慢性感染的再活化，ICI治疗可通过免疫非协调(immune asynchrony)加重急性感染，如SARS-CoV-2感染。理论上，ICI治疗有可能会加重SARS-CoV-2感染导致的细胞因子风暴。尽管部分研究提示，接受ICI治疗的患者SARS-CoV-2感染后疾病严重程度更重，但ICI治疗对于SARS-CoV-2感染病程的影响尚无定论。此外，SARS-CoV-2感染导致的肺损伤有可能会增加irAE肺炎的发生风险。

结论

ICI的使用极大改善了多种肿瘤患者的生存，但免疫疗法的常见副作用是irAEs。针对irAEs的免疫抑制治疗可导致机会性感染，但ICI也可以通过免疫失调引起新的感染模式，即ITI-DI。免疫检查点的存在对潜伏感染状态下病原体和宿主的稳定共生是必要的，故ICI使用后免疫检查点的阻断可能增加感染相关免疫病理机制(图2)。在ICI治疗起始前，应筛查诸如潜伏性结核和肝炎等慢性感染；即使在没有免疫抑制的情况下，也需注意鉴别是否合并感染的重新激活。

图2. ICI导致感染重新激活和免疫相关组织损伤的潜在机制

被感染细胞的抗原持续暴露会导致对机体的过度免疫反应。免疫检查点可调节潜伏感染的动态平衡；而免疫检查点的阻断可能诱发过度炎症反应、感染的再激活和自身免疫损伤。

缩写：IC，免疫检查点；ICI，免疫检查点抑制剂；IL，白细胞介素；PD-1，程序性死亡受体-1

原文摘要

ABSTRACT：

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionised cancer treatment. However, immune-related adverse events (irAEs) are a common side effect which can mimic infection. Additionally, treatment of irAEs with corticosteroids and other immunosuppressant agents can lead to opportunistic infection, which we have classed as immunotherapy infections due to immunosuppression. However, emerging reports demonstrate that some infections can be precipitated by ICIs in the absence of immunosuppressive treatment, in contrast to the majority of reported cases. These infections are characterised by a dysregulated inflammatory immune response, and so we propose they are described as immunotherapy infections due to dysregulated immunity. This review summarises the rapidly emerging evidence of these phenomena and proposes a new framework for considering infection in the context of cancer immunotherapy.

参考文献：

1. Shi, J. et al. The safety and efficacy of immunotherapy with anti-programmed cell death 1 monoclonal antibody for lung cancer complicated with Mycobacterium tuberculosis infection. Transl Lung Cancer Res 10, 3929–3942 (2021).

2. Su, S. et al. Assessment of anti-PD-(L)1 for patients with coexisting malignant tumor and tuberculosis classified by active, latent, and obsolete stage. BMC Med 19, (2021).

原题目：Infections due to dysregulated immunity: an emerging complication of cancer immunotherapy

作者：Tommaso Morelli, et al.

翻译：北京协和医院内科 周晴

文献来源：Thorax 2022;77:304–311.

译者

周晴

北京协和医院内科住院医，2022年完成北京协和医院内科临床博士后项目，师从王孟昭教授，参与肺癌及免疫治疗相关不良反应的研究。

审核

刘潇衍

肿瘤学硕士，内科学博士，临床医学博士后，师从王孟昭教授，所在课题组主要从事呼吸系统恶性肿瘤和免疫相关不良反应的临床和基础研究。

本文转载自订阅号「协和呼吸」

原链接戳：免疫失调引起的感染：肿瘤免疫治疗的新并发症 | 引经据典[115] · 协和呼吸

本文完

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